近日，山东大学齐鲁医院神经外科陈安静研究员团队在Chemical Engineering Journal（中科院1区Top，IF=13.2）发表研究“EngineeredEscherichia coliNissle 1917 carrying D-lactate dehydrogenase suppresses glioblastoma malignancy via gut-brain axis reprogramming”，首次揭示D-乳酸作为胶质母细胞瘤（GBM）关键代谢物的致病作用，并构建了表达D-乳酸脱氢酶（LDHD） 的工程化益生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN），通过口服脂质包被的工程菌（Lipo‑EcN‑LDHD） 高效清除体内D-乳酸，重塑肠‑脑轴代谢微环境，显著抑制GBM生长并延长生存期，为GBM的代谢干预治疗提供了全新策略。陈安静为论文独立通讯作者，山东大学齐鲁医院博士后曹群和硕士研究生王甲正为共同第一作者，山东大学齐鲁医院为第一作者和通讯作者单位。

胶质母细胞瘤（GBM）具有高度恶性和免疫抑制的肿瘤微环境，代谢重编程是其核心特征之一。尽管L-乳酸研究广泛，但其对映异构体D-乳酸在GBM中的作用长期被忽视。研究团队通过非靶向代谢组学及体内外模型证实，GBM细胞和荷瘤小鼠血清中D-乳酸水平显著升高，并导致肠道屏障损伤及菌群失调。进一步从人和小鼠肠道菌群中筛选出四株高效代谢D-乳酸的细菌，其中埃式巨球型菌（Megasphaera elsdenii） 活性最强，并从中克隆表达了六种高活性D-乳酸脱氢酶（LDHD）。通过将优选LDHD基因导入益生菌EcN，并经脂质膜包被构建Lipo‑EcN‑LDHD，口服灌胃后可稳定定植于肠道，显著降低血清D-乳酸水平，抑制原位GBM模型中的肿瘤生长，延长荷瘤小鼠总生存期。组织学和免疫组化显示，治疗组肿瘤细胞增殖显著受抑，肠道菌群结构恢复，有害菌减少、有益菌增多。分子对接和点突变证实，精氨酸残基是LDHD催化活性的关键位点。

该研究首次将D-乳酸确立为GBM的可靶向代谢节点，利用合成生物学手段构建了口服工程益生菌平台，实现了“肠道愈脑”的非侵入性代谢干预，为GBM治疗提供了全新的菌群‑代谢‑脑轴策略，并具备良好的临床转化潜力。

在山东大学齐鲁医院神经外科、山东大学脑与类脑科学研究院、山东省脑健康与功能重构重点实验室等平台支持下，陈安静研究员课题组聚焦神经肿瘤基础与转化研究，先后获国家自然科学基金、山东省优青、泰山学者工程等资助，系列成果发表于Clin Cancer Res、Autophagy、Theranostics等期刊。本研究还获得国家自然科学基金、山东省科技厅项目、中国博士后科学基金、山东省博士后科学基金及济南微生态生物医学省实验室项目等资助。

文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1385894726037071